DESCUBREN UN HALLAZGO CLAVE PARA BLOQUEAR LA INFECCIóN POR EL VIRUS DEL SARAMPIóN
Los científicos del Centro de Innovación en Vacunas del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) en Estados Unidos están trabajando para desarrollar nuevas vacunas y terapias contra el sarampión que detengan este proceso de fusión. Recientemente, los investigadores aprovecharon una técnica de imágenes llamada microscopía crioelectrónica para mostrar, con un detalle sin precedentes, cómo un poderoso anticuerpo puede neutralizar el virus antes de que complete el proceso de fusión, tal y como se recoge en 'Science'.
"Lo interesante de este estudio es que hemos capturado instantáneas del proceso de fusión en acción", explica la profesora, presidenta y directora ejecutiva del LJI, Erica Ollmann Saphire, quien codirigió el estudio científico con Matteo Porotto, profesor de Patogénesis Molecular Viral (en Pediatría) en la Universidad de Columbia, también en Estados Unidos. "La serie de imágenes es como un libro animado donde vemos instantáneas a lo largo del desarrollo de la proteína de fusión, pero luego vemos el anticuerpo que la une antes de que pueda completar la última etapa del proceso de fusión. Creemos que otros anticuerpos contra otros virus harán lo mismo, pero nunca antes se habían obtenido imágenes así".
De hecho, este trabajo puede resultar importante más allá del sarampión. El virus del sarampión es sólo un miembro de la familia más grande de los paramixovirus, que también incluye el mortal virus Nipah . El virus Nipah es conocido por ser menos contagioso pero causar una tasa de mortalidad mucho más alta que el sarampión.
"Lo que aprendemos sobre el proceso de fusión puede ser médicamente relevante para Nipah, los virus de la parainfluenza y el virus Hendra", destaca el primer autor del estudio e investigador postdoctoral del LJI, Dawid Zyla, "Todos estos son virus con potencial pandémico".
En este contexto, el equipo del LJI necesitaba diseñar una versión de la glicoproteína de fusión del sarampión (un fragmento inofensivo del virus) lo suficientemente estable como para obtener imágenes con un microscopio crioelectrónico. Para ello, Zyla trabajó en estrecha colaboración con científicos del laboratorio de Porotto en la Universidad de Columbia (Estados Unidos).
El grupo de Porotto había descubierto algunas mutaciones extrañas en una variante del sarampión que atacaba el sistema nervioso central de las personas. Esta variante mutada tenía algunos puntos débiles en su estructura de glicoproteína de fusión. Para compensar, el virus había desarrollado mutaciones estabilizadoras especiales. "El virus tiene que mutar para llegar al cerebro, pero luego necesita estas mutaciones estabilizadoras para compensar", recuerda Porotto.
Gracias a estos descubrimientos en Columbia, Zyla tenía un práctico modelo para diseñar una glicoproteína de fusión con estas mismas mutaciones estabilizadoras. Esta nueva glicoproteína de fusión podía producirse en masa en cultivos celulares y era lo suficientemente resistente para investigaciones estructurales. "Obtuvimos rendimientos extremadamente buenos para la glicoproteína, lo que también nos permitió realizar estudios de biología estructural y bioquímicos y biofísicos", relata Zyla.
A continuación, los investigadores comenzaron a capturar imágenes con la ayuda del núcleo de microscopía crioelectrónica LJI . Las nuevas imágenes mostraron la glicoproteína de fusión junta "en complejo" con mAb 77.
Los investigadores descubrieron que el mAb 77 detiene el virus en medio del proceso de fusión, cuando la glicoproteína de fusión ya está parcialmente "plegándose" en la conformación correcta para completar la fusión de la membrana. Por fin, los investigadores pudieron ver exactamente cómo el mAb 77 une piezas de la glicoproteína de fusión para prevenir la infección viral. "Fue sorprendente ver cómo es realmente este paso intermedio en el proceso de fusión", menciona Zyla.
Ahora que saben cómo funciona el mAb 77, los investigadores esperan que el anticuerpo pueda usarse como parte de un cóctel de tratamiento para proteger a las personas contra el sarampión o para tratar a personas con infección activa por sarampión.
En un experimento de seguimiento, los investigadores demostraron que el mAb 77 proporcionaba una protección significativa contra el sarampión en modelos de infección por el virus del sarampión en ratas algodoneras. Las ratas algodoneras tratadas previamente con mAb 77 antes de la exposición al virus del sarampión no mostraron infección o mostraron signos reducidos de infección en su tejido pulmonar.
De cara al futuro, los investigadores están interesados en estudiar diferentes anticuerpos contra el sarampión. "Nos gustaría detener la fusión en diferentes puntos del proceso e investigar otras oportunidades terapéuticas", afirma Zyla. Asimismo, su equipo planea seguir trabajando estrechamente con investigadores del sarampión en la Universidad de Columbia. "La combinación de la experiencia en biología estructural de LJI y la experiencia en biología celular y virología de Columbia fue clave para impulsar este proyecto", finaliza Zyla.
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